Indications - Quelles sont les indications thérapeutiques du sildénafil?

Le sildénafil est indiqué pour le traitement de la dysfonction érectile (incapacité d'atteindre ou de maintenir une érection adéquate).

Nous rapportons ci-dessous les indications thérapeutiques du sildénafil:

    1) le sildénafil est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile (incapacité à atteindre ou maintenir une érection adéquate) (Agence européenne des médicaments - EMA, Food and Drug Administration - FDA).

    2) le sildénafil est indiqué chez les patients adultes dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire de classe II et III (classification OMS) pour améliorer la capacité à exercer. L'efficacité du sildénafil a été démontrée dans l'hypertension pulmonaire primaire et l'hypertension pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif (European Medicines Agency - EMA, Food and Drug Administration - FDA);

    3) le sildénafil est indiqué chez les patients pédiatriques (1-17 ans) dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les données cliniques d'efficacité (augmentation de la capacité d'effort ou hémodynamique pulmonaire) font référence à l'utilisation du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire primaire ou d'hypertension pulmonaire secondaire à une cardiopathie congénitale (European Medicines Agency - EMA).

Posologie - Quel est le dosage de Sildenafil?

Nous rapportons ci-dessous la posologie du sildénafil dans différentes indications thérapeutiques.

Dysfonction érectile

Oral.

Adultes: dose initiale de 50 mg / jour en une seule administration, 1 heure avant les rapports sexuels; en fonction de l'efficacité et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 100 mg / jour ou réduite à 25 mg / jour en une seule administration.

Le médicament a une action plus rapide et efficace lorsqu'il est administré à jeun.

La dose maximale recommandée est de sildenafil 100 mg administrés en une seule dose quotidienne.

Adultes (> 65 ans): aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Adultes atteints d'insuffisance hépatique: dose initiale de 25 mg / jour en une seule administration, 1 heure avant les rapports sexuels. En fonction de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 50 ou 100 mg. L'autorisation de sildenafil diminue dans les patients avec la fonction hépatique diminuée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le sildénafil est contre-indiqué.

Adultes atteints d'insuffisance rénale (CLcr: 30-80 ml / min): dose initiale de 50 mg / jour en une seule administration, 1 heure avant les rapports sexuels; en fonction de l'efficacité et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 100 mg / jour ou réduite à 25 mg / jour en une seule administration.

Le médicament a une action plus rapide et efficace lorsqu'il est administré à jeun.

La dose maximale recommandée est de 100 mg / jour en une seule administration par jour.

Adultes atteints d'insuffisance rénale (CLcr <30 ml / min): dose initiale de 25 mg / jour en une seule administration, 1 heure avant les rapports sexuels. En fonction de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 50 ou 100 mg. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la clairance du sildénafil diminue.

Patients pédiatriques (âge <18 ans): dans cette classe de patients, le sildénafil n'est pas indiqué pour le traitement de la dysfonction érectile.

Inhibiteurs de l'enzyme cytochrome CYP3A4: chez les patients prenant des inhibiteurs du CYP3A4, la dose initiale recommandée de sildénafil est de 25 mg.

Alpha-bloquants: chez les patients recevant des alpha-bloquants, il est nécessaire de stabiliser le patient avec ces médicaments avant d'administrer le sildénafil pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique (et le risque consécutif de chute). La dose initiale recommandée de sildénafil chez ces patients est de 25 mg.

Hypertension artérielle pulmonaire de classe II-III (classification OMS)

Oral.

Adultes (âge = / 18 ans): 60 mg / jour réfractaire dans 3 administrations, à une distance de 6-8 heures l'une de l'autre, à jeun et estomac plein.

Adultes (âge> 65 ans): un ajustement posologique n'est pas requis. Chez les patients âgés, l'efficacité clinique du médicament, mesurée en fonction de la distance parcourue en temps standard, 6 minutes, peut être inférieure à celle observée chez les patients de moins de 65 ans.

Adultes atteints d'insuffisance rénale: aucun ajustement posologique n'est requis, même pour des valeurs CLcr inférieures à 30 ml / min. Dans le cas où la thérapie n'est pas bien tolérée, la posologie peut être modifiée à 20 mg / jour 2 fois par jour, après évaluation du rapport bénéfice / risque.

Adultes atteints d'insuffisance hépatique (classe A et B de Child Pugh): aucun ajustement posologique n'est requis; En cas de problèmes de tolérabilité du sildénafil, un schéma posologique peut être adopté prévoyant deux administrations quotidiennes de 20 mg. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, le sildénafil est contre-indiqué.

Patients pédiatriques (poids = / <20 kg): 30 mg / jour à diviser en trois fois par jour (dose unique égale à 10 mg). Spaced les doses de 6-8 heures.

Patients pédiatriques (poids> 20 kg): 60 mg / jour à répartir en trois administrations toutes les 6 à 8 heures (dose unique pariax 20 mg).

Chez les patients pédiatriques, les doses supérieures à celles recommandées ne doivent pas être utilisées car elles sont associées à un risque accru de mortalité (Italian Drug Agency, 2011, Barst et al., 2014).

Inhibiteurs de l'enzyme du cytochrome CYP3A4: la dose de sildénafil doit être réduite à 40 mg / jour (20 mg deux fois par jour) lorsqu'il est administré à des patients recevant des inhibiteurs de la CYP3A4 avec une puissance similaire à l'érythromycine ou le saquinavir et 20 mg / jour (20 mg une fois par jour), lorsque administré en association avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone.

Médicaments inducteurs du CYP3A4: en association avec ce type de médicament, il peut être nécessaire de modifier la posologie du sildénafil (augmentation).

Intraveineux.

Adultes: dose de 30 mg / jour (10 mg trois fois par jour) de sildénafil en bolus intraveineux. La dose injectable de 10 mg devrait induire une exposition au sildénafil et à son métabolite N-déméthylé chevauchant la dose orale de 20 mg.

Adultes atteints d'insuffisance rénale: aucun ajustement posologique du sildénafil n'est requis pour les valeurs de CLcr inférieures à 30 ml / min. Cependant, en présence de symptômes d'intolérance, réduire la dose quotidienne à 20 mg / jour (10 mg ou deux fois par jour).

Adultes atteints d'insuffisance hépatique (classe A et B de Child Pugh): un ajustement posologique n'est pas requis. En cas de problèmes de tolérabilité, la dose quotidienne peut être réduite à 20 mg / jour (10 mg ou deux fois par jour)

Patients pédiatriques: l'administration par voie parentérale de sildénafil aux patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée (les données sur la sécurité et l'efficacité du médicament ne sont pas suffisantes).

Contre-indications - Quand ne pas utiliser Sildenafil?

Contre-indications à l'utilisation du sildénafil:

    1) le sildénafil est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité;

    2) le sildénafil est contre-indiqué par un traitement pharmacologique concomitant avec des donneurs d'oxyde nitrique (nitrite d'amyle) et de nitrates, car le sildénafil augmente les effets hypotenseurs de cette classe de médicaments;

    3) le sildénafil lorsqu'il est utilisé contre la dysfonction érectile est contre-indiqué chez les patients qui ne sont pas recommandés pour une activité sexuelle (hypertension artérielle supérieure à 170/110 mm Hg, insuffisance cardiaque grave, maladie coronarienne causée par un angor instable);

    4) le sildénafil est contre-indiqué en cas d'hypotension (pression artérielle inférieure à 90/50 mmHg), d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral (l'innocuité du sildénafil n'a pas été évaluée chez les patients atteints de ces pathologies);

    5) le sildénafil est contre-indiqué en cas de perte de la vision causée par une neuropathie optique ischémique non artéritique (NOIAN);

    6) le sildénafil est contre-indiqué en cas de troubles rétiniens dégénératifs héréditaires (l'innocuité du sildénafil n'a pas été évaluée chez cette classe de patients);

    7) le sildénafil est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (l'innocuité du sildénafil n'a pas été évaluée chez cette classe de patients);

    8) le sildénafil est contre-indiqué en association pharmacologique avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Kétoconazole, itraconazole, ritonavir).

Avertissements - Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Sildenafil?

Évaluation du risque cardiovasculaire: Étant donné que le sildénafil peut induire une hypotension en raison de ses propriétés vasodilatatrices, il est nécessaire d'évaluer soigneusement l'état cardiovasculaire du patient avant d'administrer le médicament. Les patients les plus sensibles à un éventuel effet vasodilatateur sont ceux présentant une hypotension, une déplétion liquidienne, une diminution de la sécrétion systolique (sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique), une atrophie multisystémique, une affection rare qui se manifeste par une altération grave de la pression autonome contrôle.

L'utilisation du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile était associée à des événements cardiovasculaires graves comprenant un infarctus du myocarde, une angine de poitrine intermédiaire, une mort cardiaque subite, des arythmies ventriculaires, un accident vasculaire cérébral, une ischémie transitoire, une hypertension / hypotension. La majorité des patients chez qui ces événements sont survenus ont des facteurs de risque cardiovasculaire; ces événements se sont également produits pendant ou immédiatement après l'activité sexuelle ou après avoir pris le médicament en l'absence d'activité sexuelle. Bien que l'analyse des événements cardiovasculaires graves associés à l'utilisation du sildénafil n'ait pas montré d'augmentation statistiquement significative du risque par rapport au placebo, l'administration de sildénafil chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante nécessite une évaluation attentive des risques et des bénéfices.

Association avec des médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile: l'utilisation combinée de sildénafil avec d'autres médicaments indiqués pour le traitement de la dysfonction érectile n'a pas été évaluée. Il s'ensuit que l'association thérapeutique n'est pas recommandée.

Hypertension artérielle pulmonaire sévère: les données de la littérature concernant l'utilisation du sildénafil chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV) ne sont pas suffisantes, cette pathologie doit être traitée avec la thérapie recommandée pour la phase grave de la maladie (ex: époprosténol) .

Hypertension artérielle pulmonaire de classe I: le rapport bénéfice / risque du sildénafil chez les patients de cette classe n'a pas été évalué. En outre, il n'y a pas d'essais cliniques sur l'utilisation du médicament dans des formes connexes d'hypertension pulmonaire autres que celles liées à la maladie du tissu conjonctif et à la réparation chirurgicale.

Hypertension pulmonaire associée à une maladie veino-occlusive: l'utilisation de vasodilatateurs (prostacycline) en cas d'hypertension pulmonaire associée à une maladie pulmonaire veino-occlusive peut induire un œdème pulmonaire, voire fatal. En cas d'œdème pulmonaire avec le sildénafil, envisager la possibilité d'une maladie pulmonaire veino-occlusive associée.

Patients pédiatriques atteints d'hypertension pulmonaire: l'administration de sildénafil à des doses supérieures à celles recommandées a été associée à une augmentation de la mortalité chez les patients pédiatriques. La cause du taux de mortalité le plus élevé chez les patients traités à fortes doses (60 mg / jour chez les enfants de 8 à 20 kg, 120 mg / jour chez les enfants de 20 à 45 kg, 120 mg / jour et 240 mg / jour chez les enfants pesant plus de 45 kg) n'est pas connue. Les résultats des essais d'efficacité et de mortalité étaient favorables pour les doses de 30 mg / jour et de 60 mg / jour chez les enfants de moins de 20 kg et chez les enfants de plus de 20 kg (Barst et al., 2014; Agence italienne des médicaments, 2011).

Anémie drépanocytaire: le sildénafil n'est pas recommandé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à l'anémie falciforme, car les données de la littérature indiquent une augmentation de la crise vaso-occlusive chez les patients traités avec ce médicament. Les patients qui ont traversé les crises vaso-occlusives ont nécessité une hospitalisation.

Arrêt du traitement chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe III (définition de l'OMS): dans les essais cliniques, la suspension soudaine de sildénafil n'a pas induit une aggravation de la maladie. Pour minimiser ce risque, cependant, il est recommandé d'arrêter le traitement médicamenteux progressivement, en surveillant le patient.

Médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire: comme les données de la littérature sur l'utilisation combinée du sildénafil avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, tels que l'iloprost, le bosentan et l'époprostanol, sont limitées, l'association n'est pas recommandée.

Antagonistes de la vitamine K: l'administration concomitante de sildénafil et d'antagonistes de la vitamine K chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire peut entraîner un risque accru de saignement.

Stimulation cardiaque cardiaque adrénergique: le sildénafil semble inhiber la stimulation cardiaque bêta-adrénergique. En effet, si les effets du sildénafil cardiaque étaient minimes dans les conditions de repos, sous stimulation bêta ou surcharge, ils semblent pertinents (le sildénafil diminue les réponses cardiaques induites par la dobutamine et les effets systoliques résultant de la stimulation bêta) (Borlaug et al., 2005 ).

Anomalies structurelles du pénis, tendance au priapisme: le sildénafil doit être administré avec précaution chez les patients présentant des anomalies structurelles du pénis telles que angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie ou avec tendance au priapisme comme chez les patients atteints de myélome multiple, de leucémie ou de drépanocytose. maladie .

Coagulopathies, ulcère gastro-duodénal: l'administration de sildénafil chez les patients présentant une coagulopathie ou un ulcère gastro-duodénal nécessite une attention particulière et une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque. In vitro, le sildénafil potentialise l'action antiplaquettaire du nitroprussiate de sodium.

Hypomotilité œsophagienne: les patients présentant une motilité œsophagienne réduite peuvent présenter un risque accru de développer un ulcère œsophagien après la prise de sildénafil. Pour réduire ce risque, prenez le médicament avec beaucoup d'eau.

Toxicité ophtalmique: Les inhibiteurs de la PDE5 phosphodiestérase sont associés à d'éventuels effets indésirables sur les structures oculaires. La cause de ces effets se trouve dans l'interaction du médicament avec la PDE6 oculaire, une enzyme impliquée dans la phototransduction rétinienne en cascade. La base de données de l'OMS contient 892 rapports d'effets indésirables oculaires associés à l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Pour certains effets indésirables, la relation causale est définie (altération de la couleur et de la luminosité, vision floue, hyperémie conjonctivale, douleur oculaire, photophobie). Pour les autres effets indésirables, le lien causal est considéré comme possible (neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, mydriase, sous-conjonctivale). hémorragie et événements vasculaires rétiniens). De tous les cas de cécité, 82 étaient liés au sildénafil (Bif, 2005). Si vous éprouvez des problèmes de vision soudains pendant le traitement par le sildénafil, arrêtez l'administration du médicament.

Neuropathie optique ischémique non artéritique: l'administration de sildénafil peut entraîner une perte de vision pour la neuropathie optique ischémique non artéritique (NOIAN). Une perte de vision soudaine et indolore, plus fréquente le matin, peut survenir dans un ou dans les deux yeux (perte plus fréquente de la vision unilatérale) et est causée par le blocage du flux sanguin vers le nerf optique. Les patients qui présentent une NAION ont un risque plus élevé de développer un deuxième épisode dans l'autre œil. La NOIAN a été rapportée chez des patients utilisant le sildénafil pendant plusieurs années ainsi que chez des patients dont l'utilisation du médicament était beaucoup plus récente. Presque tous les patients qui se plaignaient de l'apparition de la neuropathie optique présentaient également les facteurs de risque de cette pathologie: préexistence de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, diabète, hyperlipidémie) et faible rapport excavation / papille optique. Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de vision pour une neuropathie optique ischémique non artéritique.

Troubles dégénératifs rétiniens héréditaires: le profil de tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles rétiniens dégénératifs héréditaires (tels que la rétinite pigmentaire, un faible pourcentage de patients atteints de cette pathologie a altéré la fonctionnalité des phosphodiestérases rétiniennes) n'a pas été défini. Par conséquent, dans cette classe de patients, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée.

Nitrates, donneurs d'oxyde nitrique: l'association avec le sildénafil est contre-indiquée.

Médicaments alpha-bloquants: l'administration concomitante de sildénafil et d'inhibiteurs des récepteurs alpha-adrénergiques peut provoquer une hypotension symptomatique chez les patients prédisposés. Le risque est plus grand dans les premières heures après l'administration du médicament. Chez les patients prenant du sildénafil pour traiter la dysfonction érectile, le fabricant recommande de commencer avec des doses de 25 mg (Italian Drug Agency - AIFA, 2014).

Inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, érythromycine, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, néfazodone): les inhibiteurs du CYP3A4 modifiant le profil pharmacocinétique du sildénafil entraînant une augmentation de son exposition systémique, il est recommandé d'évaluer une réduction de la dose de sildénafil après une analyse attentive du rapport bénéfice / risque.

Chez les patients recevant du sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, une dose de 20 mg deux fois par jour est recommandée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs de CYP3A4 de puissance moyenne (érythromycine, saquinavir); une dose de 20 mg / jour une fois par jour avec des inhibiteurs du CYP3A4 de puissance intermédiaire (clarithromycine, télithromycine, néfazodone).

L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir est contre-indiquée.

Ritonavir: le sildénafil-ritonavir est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire; il n'est pas recommandé en cas de dysfonction érectile (en tout cas, la dose maximale de sildénafil administrable est de 25 mg en 48 heures).

Médicaments inducteurs du CYP3A4 (bosentan, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, hypericum, rifampicine): en association avec ces médicaments, évaluer avec soin l'efficacité thérapeutique du sildénafil.

Grossesse et allaitement: le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui allaitent (les données de la littérature ne sont pas suffisantes). Chez les femmes en âge de procréer, l'utilisation du sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire nécessite l'utilisation de mesures de précaution de la contraception (Agence pharmaceutique italienne - AIFA, 2014).

Lactose: la présence de lactose en tant qu'excipient est contre-indiquée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase de Lapp, une malabsorption du glucose-galactose.

Activités qui nécessitent une attention constante: puisque le sildénafil peut causer des vertiges et des troubles visuels, avant d'utiliser des machines ou de conduire, il est important que les patients connaissent les effets du médicament sur eux-mêmes.

Interactions - Quelles sont les interactions médicamenteuses du sildénafil?

Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome CYP3A4 (voie primaire) et CYP2C9 (voie secondaire). Il s'ensuit que la co-administration avec des médicaments qui inhibent ou induisent ces enzymes peut entraîner une augmentation ou une réduction de l'exposition systémique au sildénafil. In vitro, le sildénafil était un inhibiteur faible des isoenzymes cytochromes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 (IC> 150 micromoles).

Inhibiteurs de l'ECA: en association avec le sildénafil, il existe des preuves d'un effet d'amélioration de la fonction endothéliale. Comme les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de la PDE5 augmentent la vasodilatation dépendante de l'endothélium, l'administration de ramipril (10 mg) et de sildénafil (50 mg) a entraîné une augmentation de la dilatation médiée à 1, 2 et 4 heures (augmentation significative par rapport au placebo).

Acide acétylsalicylique, acénocoumarol: absence d'interaction pharmacologique avec le sildénafil.

Alcool: l'administration de 50 mg de sildénafil à des volontaires sains, avec des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 80 mg / dl d'alcool, n'a pas modifié les effets hypotenseurs induits par l'alcool lui-même.

L'administration de sildénafil (100 mg) chez des patients hypertendus traités par l'amlodipine a été associée à des variations de pression avec celles observées en monothérapie (diminution supplémentaire de la pression systolique en supination: 8 mmHg, réduction supplémentaire de la pression diastolique en supination: 7 mmHg).

Antiacides contenant Al / Mg: la co-administration avec le sildénafil n'a pas modifié la biodisponibilité.

Atorvastatine: le sildénafil a induit une légère augmentation de l'ASC de l'aborastatine (+ 11%) qui ne semble pas avoir de pertinence clinique.

Azithromycine (inhibiteur du CYP3A4): chez des volontaires sains, l'administration de sildénafil avec de l'azithromycine (500 mg / jour pendant 3 jours) n'a pas modifié l'ASC, le pic plasmatique, le pic plasmatique et la demi-vie du sildénafil.

Célécoxib: une gynécomastie a été signalée en association avec le sildénafil (Canadian ADR Newsletter, 2000).

Cimétidine (inhibiteur non spécifique du CYP3A4): l'administration concomitante de cimétidine (800 mg) et de sildénafil (50 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de 56% des taux plasmatiques de sildénafil. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Contraceptifs oraux (éthinylestradiol / lévonorgestrel): ne modifient pas la pharmacocinétique du sildénafil.

Dihydrocodéine: l'administration de sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients sous traitement analgésique à la dihydrocodéine a été associée à une érection prolongée (Goldmeier et al., 2002).

Doxazosine: L'administration de sildénafil (25 mg, 50 mg, 100 mg) chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisée par la doxazosine (4 et 8 mg) a été associée à des augmentations moyennes supplémentaires de la tension artérielle systolique et diastolique. / 7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg avec les trois doses de sildénafil: réductions moyennes supplémentaires de la pression verticale, respectivement de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg. Rarement, les changements de pression supplémentaires induits par le sildénafil ont rarement entraîné des effets hypotenseurs symptomatiques.

Erythromycine (inhibiteur spécifique du CYP3A4): l'administration de sildénafil (100 mg) avec de l'érythromycine à l'état stable (500 mg b.i.d. pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de 182% de l'ASC du sildénafil. L'association sildénafil-érythromycine nécessite une réduction de la dose de sildénafil (40 mg / jour en cas d'hypertension artérielle pulmonaire, 25 mg en cas de dysfonction érectile).

Inducteurs du CYP3A4 (bosentan, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, hypericum, rifampicine): chez des volontaires sains, co-administration de bosentan, inducteur modéré de CYP3A4, 2C9 et probablement 2C19, à l'état d'équilibre (125 mg bid) et de sildénafil (80 mg ) ont entraîné une diminution du pic plasmatique du sildénafil et de l'ASC, respectivement, à 55,4% et 62,6% (Paul et al., 2005). Le sildénafil peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan. L'association pharmacologique n'a pas entraîné de changements de pression cliniquement significatifs dans les positions debout et couchée (Hoeper et al., 2004). L'association pharmacologique exige de la prudence.

Inhibiteurs du CYP2D6 (p. Ex. Tolbutamide, warfarine, phénytoïne), inhibiteurs du CYP2D6 (ex. ISRS, antidépresseurs tricycliques), diurétiques thiazidiques, diurétiques de l'anse, diurétiques épargneurs du potassium, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes du ca, antagonistes bêta, antagonistes angiotensine II, antihypertenseurs alpha-adrénergiques: non Des interactions pharmacocinétiques ont été observées avec le sildénafil.

Inhibiteurs du CYP3A4: réduisent la clairance du sildénafil et augmentent l'exposition systémique. Bien que dans les études cliniques, l'association du sildénafil avec les inhibiteurs du CYP3A4 n'ait pas entraîné d'augmentation des effets indésirables du sildénafil, il est conseillé de commencer le traitement par le sildénafil en réduisant sa dose après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque. le type de maladie pour lequel l'administration de sildénafil est indiquée.

Interféron bêta-1b: un épisode de spasme musculaire généralisé à la suite de l'administration de sildénafil (50 mg) à un patient recevant de l'interféron bêta-1b pour le traitement de la sclérose en plaques a été rapporté dans la littérature (Canadian ADR Newsletter, 2000).

Nicorandil: peut augmenter l'action vasodilatatrice du sildénafil en raison de son activité similaire aux nitrates.

Nitrate: le sildénafil augmente son activité hypotensive en fonction des effets observés sur la voie oxyde nitrique / cGMP. L'association sildénafil-nitrate est contre-indiquée.

Ritonavir (inhibiteur spécifique du CYP3A4): l'administration de sildénafil (100 mg) avec du ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation du pic plasmatique du sildénafil de 300% (Cmax 4 fois) et une ASC de 1000% fois). Après 24 heures, les taux de sildénafil étaient de 200 ng / ml contre 5 ng / ml lorsque le sildénafil était administré seul. Le sildénafil n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du ritonavir.

L'association sildénafil-ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire; il n'est pas recommandé en cas de dysfonction érectile (en tout cas, la dose maximale de sildénafil administrable est de 25 mg en 48 heures).

Saquinavir (inhibiteur du CYP3A4): l'administration concomitante de saquinavir à l'état d'équilibre (1200 mg tid) et de sildénafil (100 mg, dose unique) a été associée à une augmentation du pic plasmatique et à une ASC du sildénafil de 140% et 210% respectivement. Le sildénafil n'a pas modifié la pharmacocinétique du saquinavir.

Nitroprusside sodique: in vitro, le sildénafil renforce ses effets antiplaquettaires.

Substrats du CYP3A4: l'administration de sildénafil à des patients recevant des substrats du CYP3A4 ou à d'autres bêta-bloquants était associée à une augmentation de l'exposition systémique au sildénafil de 43% et de 66%, respectivement. L'exposition systémique au sildénafil était 5 fois plus élevée lors de l'administration à 80 mg trois fois par jour comparativement à 20 mg trois fois par jour chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Le sildénafil (dose unique de 100 mg) n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du saquinavir.

Jus de pamplemousse: le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du CYP3A4 intestinal et peut induire une légère augmentation des taux de sildénafil. Bien que l'ajustement de la posologie ne soit pas nécessaire pour l'association, le jus de sildénafil-pamplemousse n'est pas recommandé (Italian Drug Agency - AIFA, 2014).

Théophylline, dipyridamole (inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase): il n'existe aucune donnée bibliographique sur l'interaction de ces médicaments avec le sildénafil.

Enanthate de testostérone: Une gynécomastie (signalisation unique) a été signalée en association avec le sildénafil (Canadian ADR Newsletter, 2000).

Warfarine: en association avec le sildénafil, une augmentation de l'indice INR peut survenir (Canadian ADR Newsletter, 2000).

Les effets secondaires - Quels sont les effets secondaires de Sildenafil?

Chez les patients traités par le sildénafil pour traiter la dysfonction érectile, les effets secondaires les plus fréquents ont été des céphalées, des bouffées de chaleur, une dyspepsie, une congestion nasale et des troubles visuels. Environ 2% des patients ont arrêté le traitement pour événements indésirables.

Chez les patients traités pour une hypertension artérielle pulmonaire de classe III, les effets indésirables les plus fréquents, avec une incidence de plus de 10%, ont été des céphalées, des bouffées vasomotrices, de la dyspepsie, des maux de dos, des diarrhées et des douleurs des membres. Les maux de tête et les bouffées de chaleur étaient les effets secondaires les plus fréquents chez les patients traités pour dysfonction érectile.

Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, l'arrêt du traitement médicamenteux pour des effets indésirables a impliqué une fraction de patients avec un placebo (2,9% avec le sildénafil à la dose recommandée de 20 mg t.i.d. et un placebo).

Chez les patients pédiatriques traités par le sildénafil pour l'hypertension artérielle pulmonaire, le profil d'effets indésirables était similaire à celui observé chez les patients adultes. Les effets indésirables avec plus de fréquence égale ou supérieure à 1% chez les patients traités par le médicament et à une fréquence supérieure à 1% chez les patients du groupe placebo étaient: fièvre (11,5%), infections des voies respiratoires (11,5%), vomissements (10,9 %, augmentation de l'érection (y compris érections spontanées) (9%), nausées (4,6%), bronchite (4,6%), pharyngite (4%), rhinorrhée (3,4%), pneumonie (2,9%) et rhinite (2,9%): Les effets secondaires liés au traitement les plus fréquents étaient la toux (1,7%), la douleur abdominale (1,1%) et la photophobie (1,1%). Chez les enfants traités en moyenne 2,2 ans avec le sildénafil (période 0-5 ans), les les effets indésirables fréquents liés au traitement étaient les suivants: céphalées (13,2%), augmentation de l'érection (9%), vomissements (6,8%), douleurs abdominales (3,4%), toux (2,6%) et dyspepsie (2,6%).

Effets indésirables avec incidence> 1% en cas de dysfonction érectile

Central: maux de tête (12,8%), bouffées de chaleur (10,4%), vertiges (1,2%).

Les maux de tête et les bouffées de chaleur dépendent de l'effet de la vasodilatation périphérique du médicament. Les céphalées étaient l'effet indésirable le plus fréquemment causé par l'arrêt du sildénafil dans les essais cliniques à dose fixe (0,6% chez les patients traités par 100 mg). Dans les essais cliniques avec une dose flexible ou "à la demande", l'incidence de l'arrêt du traitement était de 1,1% pour les céphalées, égale à 0,4% pour les bouffées de chaleur et les nausées, respectivement.

Appareil digestif: dyspepsie (7%) (dans les essais cliniques, l'incidence de la dyspepsie tend à augmenter avec l'augmentation de la dose, 12% avec la dose de 100 mg).

La dyspepsie a été attribuée à la relaxation musculaire induite par le sildénafil en raison de l'inhibition de la PDE-5. Cet effet a été évalué pour un usage thérapeutique possible dans l'achalasie idiopathique (Bortolli et al., 2000), mais il peut en même temps représenter un inconvénient car il semble favoriser les phénomènes de reflux gastro-œsophagien (rapports post-commercialisation d'ulcères œsophagiens chez les patients traité avec du sildénafil).

Troubles ophtalmiques: troubles visuels (2-8%) (dans les essais cliniques, les effets secondaires de l'œil tendent à augmenter avec l'augmentation de la dose, atteignant 11% avec la dose de 100 mg), défauts de la vision (bleu-vert).

Les anomalies visuelles induites par le sildénafil dépendent de l'inhibition de la PDE-6 présente dans la rétine. In vitro et in vivo, les concentrations de médicament requises pour bloquer la PDE-6 étaient 10 fois plus élevées que celles requises pour la PDE-5 (IC50: 34-38 nmol / L vs IC50: 3,5 nmol / L) (Stief et al., 2000; Gonzalez et al., 1999).

Musculo-squelettique: douleur musculaire associée à une fréquence d'administration supérieure à celle recommandée pour le traitement de la dysfonction érectile.

Respirateurs: congestion nasale (4%).

Effets indésirables avec une incidence <1% en cas de dysfonction érectile

Cardiovasculaire: palpitations, tachycardie, accélération du rythme cardiaque, fibrillation auriculaire, hypertension, hypotension.

Central: somnolence, hypoesthésie, accidents vasculaires cérébraux, syncope.

Dermatologique: éruption cutanée.

Ophtalmique: troubles conjonctivaux, altération des déchirures.

Organes génitaux: hématospermie, hémorragie pénienne.

Rénal: hématurie.

Respirateurs: congestion nasale, saignements de nez (épistaxis).

Systémique: Douleur thoracique, fatigue, hypersensibilité.

Auditif: vertiges, acouphènes, surdité.

Effets indésirables post-commercialisation (indication thérapeutique: dysfonction érectile)

Cardiovasculaire: Infarctus du myocarde, angine de poitrine intermédiaire, mort cardiaque subite, arythmies ventriculaires, hémorragie cérébrovasculaire, crise ischémique transitoire, hypertension, hypotension, syncope, tachycardie, palpitations.

L'épisode cardiopalmus et prélépotimique chez un homme atteint de cardiomyopathie hypertrophique, traité par le vérapamil, après prise de sildénafil, a été rapporté dans la littérature consultée. L'échocardiogramme effectué après l'administration de sildénafil a montré une diminution significative de la taille du ventricule gauche avec une augmentation de la fraction d'éjection et du gradient sous-aortique; l'ECG dynamique a montré une augmentation significative des extrasystoles ventriculaires avec des épisodes répétés de tachycardie ventriculaire non soutenue (Stauffer et al., 1999).

Central: crises tonico-cloniques; troubles neurologiques et psychologiques.

Deux cas de crises tonico-cloniques sont survenus quelques heures après la prise de sildénafil (3-5 heures), dans des conditions de repos, ont été rapportés dans la littérature. Les deux patients ont présenté les résultats de la norme aux investigations cliniques: examen neurologique, tomodensitométrie cérébrale, imagerie par résonance magnétique et encéphalogramme après privation de sommeil (Gilad et al., 2002).

En ce qui concerne la corrélation possible entre l'utilisation du sildénafil et les modifications comportementales, les événements indésirables rapportés à la FDA (base de données Advers Event Reporting System - AERS) ont été analysés: environ 90% des rapports proviennent de l'industrie pharmaceutique). Sur 12378 rapports liés au sildénafil, 274 étaient liés à des troubles neurologiques, psychologiques ou émotionnels, à l'amnésie ou à la perte de conscience, à un comportement agressif ou à la dépression jusqu'à la tentative de suicide. Plus précisément, les 274 rapports incluaient: activité de rêve anormale, pensées anormales, agressivité, agitation, amnésie, anxiété, tentative de suicide, trouble de l'attention, confusion, délire, délire, dépersonnalisation, dépression, désorientation, vertiges, troubles émotionnels, euphorie, hostilité, hallucinations , irritabilité, perte de conscience, manie, idées homicides, nervosité, troubles neurologiques ou mentaux, troubles psychotiques, paranoïa, troubles de la personnalité, violence, idées suicidaires, tentative de suicide. Le mécanisme hypothétique sous-tendant une corrélation possible entre l'utilisation du sildénafil et la réaction neurologique / psychiatrique est lié à l'inhibition possible de la phosphodiestérase 5 dans le cerveau: l'hippocampe, le cortex cérébral et les ganglions de la base. L'hippocampe est impliqué dans la modulation du comportement tandis que le cortex cérébral dans les processus de stockage de l'information.

Dermatologique: éruption lichénoïde induite par un médicament (Goldman, 2000).

Sang: saignement hémorroïdaire (Sheik et al 2001).

Appareil digestif: vomissements, ulcère oesophagien.

L'administration de sildénafil a été associée à l'apparition d'ulcères de l'œsophage (Higuchi et al., 2001). Les hypothèses faites pour expliquer cet événement indésirable ont pris en compte l'acidité de la solution saturée en sildénafil (la solution saturée obtenue en dissolvant 50 mg de médicament dans 10 ml d'eau a un pH de 4,4) et / ou le muscle relaxant du muscle lisse, ce qui favoriserait le reflux acide de l'estomac. Le risque d'ulcération pourrait également être augmenté chez les patients présentant une motilité œsophagienne réduite (Higuchi et al., 2001).

Ophtalmique: Douleur oculaire et rougeur / inflammation oculaire; plus rarement la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, l'occlusion veineuse rétinienne, les anomalies du champ visuel.

De la FDA américaine, 38 cas de neuropathie optique ischémique non artéritique ont été rapportés chez des patients ayant pris du sildénafil, certains qui utilisent ce médicament depuis quelques années et d'autres récemment. Presque tous les patients qui s'étaient plaints de l'apparition de la neuropathie optique présentaient également les facteurs de risque de cette pathologie: préexistence de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, diabète, hyperlipidémie) et rapport élevé excavation / papille optique. Le lien de cause à effet entre le sildénafil et la neuropathie optique ischémique non artéritique n'a pas été établi; Cependant, pour 19 des cas de neuropathie optique ischémique non artéritique, une relation temporelle entre l'utilisation du sildénafil et l'apparition de la maladie a été observée. La neuropathie optique ischémique non artéritique peut entraîner une perte de la vision, généralement observée le matin, au réveil, probablement en corrélation avec l'abaissement circadien de la tension artérielle. Il est probablement causé par un blocage ou une pression de perfusion réduite dans les artères qui alimentent la papille optique, ce qui provoque une ischémie ou de petits infarctus dans le nerf optique. Comme le sildénafil peut avoir un effet légèrement hypotenseur sur la pression systémique (après une dose orale unique, la pression systolique / diastolique diminue de 8,4 / 5,5 mmHg), il peut induire un risque accru d'ischémie au niveau du disque optique chez les patients prédisposés. Sur les 38 rapports signalés pour le sildénafil, 31 étaient également associés à une perte de vision, dont 22 étaient permanents ou permanents; Dans 19 cas sur 38, la réduction ou la perte de vision est survenue dans les 36 heures suivant la prise du sildénafil (Pomeranz, Bhavsar, 2005). Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de vision pour une neuropathie optique ischémique non artéritique.

Auditif: perte auditive soudaine avec ou sans symptômes vestibulaires (acouphènes et vertiges).

Une perte auditive soudaine a été rapportée pour le sildénafil et les deux autres inhibiteurs de la phosphodiestérase-5, le tadalafil et le vardénafil. Pour le sildénafil, il a été rapporté à la fois chez des patients traités pour dysfonction érectile et chez ceux traités pour hypertension artérielle pulmonaire. Un petit nombre de patients avaient rapporté une perte auditive soudaine même dans des essais cliniques. On ne sait pas s'il existe un type de patient le plus à risque et / ou un seuil de risque pour la posologie. Dans la plupart des cas, la perte auditive était unilatérale, non précédée de signaux d'alarme prédictifs; chez environ un tiers des patients, l'événement indésirable était transitoire (FDA, 2007).

Urogénitales: érections prolongées et / ou priapisme.

Effets indésirables avec incidence = 3% dans l'hypertension artérielle pulmonaire (sildénafil vs placebo)

Cardiovasculaire: rinçage (12 vs 4%).

Central: maux de tête (46 vs 39%), insomnie (6 vs 1%).

Appareil digestif: dyspepsie (11 contre 7%), diarrhée (10 vs 6%).

Appareil locomoteur: Douleur dans les membres (10 vs 6%), myalgie (9 vs 4%).

Ophtalmique: troubles visuels (4 vs 0%).

Respirateurs: toux (7 vs 6%), épistaxis (7 vs 1%).

Systémique: pyrexie (6 vs 3%), grippe (5 vs 3%).

Effets indésirables avec incidence = 1% et <3% en cas d'hypertension artérielle pulmonaire (sildénafil vs placebo)

Central: vertige, paresthésie, tremblements, sensation de brûlure, migraine, hypoesthésie, anxiété.

Dermatologique: alopécie, érythème, sueurs nocturnes.

Appareil digestif: distension abdominale, gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, bouche sèche.

Sang: anémie.

Ophtalmique: sensation oculaire anormale, chromatopsie, cyanopsie, diplopie, irritation oculaire, photophobie, hémorragie rétinienne, réduction de l'acuité visuelle.

Respirateurs: bronchite, rhinite, congestion nasale.

Systémique: infections (sinusite, cellulite), prise de poids, rétention d'eau.

Appareil génito-urinaire: gynécomastie, sang dans l'urine (hématurie), hémorragie pénienne, hématospermie.

Rapports post-commercialisation d'effets indésirables associés au sildénafil chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire

Cardiovasculaire: hypotension.

Auditif: perte auditive soudaine.

Urogénitales: priapisme, augmentation de l'érection.

Toxicité - Quelle est la toxicité du sildénafil?

Surdosage: en cas de surdosage chez des volontaires sains, les effets indésirables sont similaires à ceux observés aux doses recommandées (céphalées, bouffées congestives, dyspepsie, vertiges, troubles oculaires), mais l'incidence et l'intensité sont augmentées (après administration unique de 200 mg, augmentation de l'incidence des événements indésirables est observée, après 800 mg également de l'intensité de la même chose). Le traitement du surdosage implique l'utilisation de thérapies symptomatiques. Compte tenu de la forte liaison sérique, la dialyse rénale n'est pas une méthode efficace pour éliminer le médicament du corps.

Mutagénicité, cancérogénicité: le sildénafil ne semble pas avoir d'effets mutagènes ou cancérogènes.

Toxicité pour la reproduction: le sildénafil ne semble pas avoir d'effets tératogènes ou embryotoxiques; il n'a pas été trouvé pour affecter la fertilité. In vivo, à des concentrations supérieures à 50 fois la dose recommandée chez l'homme (20 mg trois fois par jour) ont été rapportés: réduction de la taille et du poids des naissances et survie au jour 4.

Pharmacologie - Comment fonctionne le sildénafil?

Le sildénafil est le premier médicament oral indiqué pour le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme (Goldenstein et al., 1998). Le médicament est également indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire de classe II-III (classification OMS).

Le sildénafil est un puissant inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) spécifique au GMPc, situé au niveau du corps caverneux du pénis et dans le muscle lisse des vaisseaux pulmonaires. La phosphodiestérase catalyse la réaction de dégradation de la GMP cyclique, qui induit la relaxation de la cellule musculaire lisse. L'inhibition de la PDE5 détermine donc un effet myorelaxant et vasodilatateur qui, au niveau des corps caverneux du pénis, favorise l'érection de l'organe et, au niveau pulmonaire, provoque une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, mesure, vasodilatation. de la circulation systémique.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil est particulièrement sélectif vis-à-vis de la PDE5 par rapport aux autres phosphodiestérases (> 80 pour PDE1;> 700 pour PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11). La plus grande sélectivité du médicament (4000 fois) vis-à-vis de la PDE5 vis-à-vis de la PDE3 par exemple est à la base de sa faible efficacité dans le cœur, tandis que la plus faible sélectivité pour la PDE6 (10 fois) présente dans la rétine la principale cause des effets secondaires de l'oeil (vision colorée).

Les effets du sildénafil sur la PDE6, une enzyme impliquée dans la phototransduction rétinienne, peuvent être trouvés dans les effets secondaires du sildénafil dans l'œil. En fait, le médicament induit des changements légers et transitoires dans la perception chromatique du bleu / vert, qui disparaissent après 2 heures d'administration, en l'absence de changements dans l'acuité visuelle ou le sens de la couleur. Chez les patients présentant une dégénérescence maculaire rétinienne documentée, le sildénafil (100 mg) n'était pas associé à des modifications cliniquement significatives des examens de la vision: acuité visuelle, réticulum d'Amsler, capacités de détection des couleurs, périmétrie de Humprey et fotostress.

Les changements dans la pression artérielle du sildénafil peuvent être considérés comme légers et transitoires et, chez la plupart des patients, ne sont pas associés à des manifestations cliniques. Avec la dose de 100 mg, la moyenne des réductions de pression artérielle systolique maximales, en position couchée, était de 8,4 mmHg, tandis que pour la pression diastolique, elle était de 5,5 mmHg. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, 80 mg trois fois par jour (la dose recommandée pour cette maladie est de 20 mg trois fois par jour), la réduction de la tension artérielle systolique et diastolique était de 9,4 mmHg et de 9,1 mmHg; Aucun changement de pression n'a été observé à la dose recommandée.

Le sildénafil n'a pas modifié la trace d'ECG après l'administration de 100 mg (volontaires sains) et après 80 mg t.i.d (patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire).

Dysfonction érectile

L'efficacité locale du sildénafil, après administration orale, est rendue possible grâce à son mécanisme d'action. Le mécanisme physiologique mâle sous-jacent à l'érection implique la libération d'oxyde nitrique (NO) des cellules endothéliales dans le corps caverneux pendant la stimulation sexuelle. L'oxyde nitrique, à son tour, induit l'activation de l'enzyme guanylate cyclase, ce qui favorise une augmentation des taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc); Le cGMP détermine la relaxation du muscle lisse dans les corps caverneux, favorisant le flux sanguin et provoquant l'érection. Ce processus est inversé en présence d'une enzyme, la phosphodiestérase de type 5, qui transforme le GMPc en GMP dans le corps caverneux.

Le sildénafil agit comme un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5); Grâce à son mécanisme d'action, le médicament stimule l'action de l'oxyde nitrique dans les corps caverneux, augmentant la concentration de GMPc et permettant l'érection du pénis. Le médicament n'a aucun effet en l'absence de stimulation sexuelle; il n'a pas d'effet relaxant musculaire direct sur le corps caverneux isolé, mais augmente significativement l'action de l'oxyde nitrique sur ce tissu.

Dans les études cliniques, il a été montré que la rigidité pénienne induite par le sildénafil, égale à 60% (suffisante pour les rapports sexuels) apparaît après un délai moyen de prise du médicament à jeun de 25 minutes (intervalle entre 13 et 37 minutes). Il était également possible d'induire une érection à la suite de la stimulation sexuelle à nouveau 4-5 heures après l'administration de sildénafil.

La population inscrite à des essais cliniques (3000 personnes) pour l'évaluation du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile présentait les caractéristiques suivantes; entre 19 et 87 ans (21% avec l'âge> 65 ans), hypertension (24% des patients), diabète sucré (16%), cardiopathie coronarienne et autres maladies cardiovasculaires 14%), hyperlipidémie (14%), moelle épinière ( 6%), la dépression (5%), la résection transurétrale de la prostate (5%), la prostatectomie radicale 4%). Les patients subissant une chirurgie pelvienne, présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ou des pathologies cardiovasculaires spécifiques non compatibles avec l'activité sexuelle et / ou l'utilisation du sildénafil ont été exclus des essais ou ne sont pas adéquatement représentés.

Dans les essais cliniques, le pourcentage de patients présentant une amélioration de la dysfonction érectile a augmenté avec l'augmentation de la dose du médicament (62% à la dose de 25 mg, 74% à la dose de 50 mg, 82% à la dose de 100 mg ) et varient selon le type de maladie (77% des patients traités en cas de dysfonction érectile psychogène, 77% en cas de dysfonction érectile mixte, 68% en cas de dysfonction érectile organique, 67% chez les patients âgés, 59% pour le diabète, 69% pour la cardiopathie ischémique, 68% pour l'hypertension, 43% pour la prostatectomie radicale, 83% pour la lésion de la moelle épinière et 75% pour la dépression).

Chez les patients présentant une sténose coronaire significative (> 70%, au moins une artère coronaire), l'administration de sildénafil (100 mg) a induit une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de 7 et 6%, respectivement. Aucune modification du débit cardiaque et de la circulation sanguine des artères coronaires avec sténose n'a été observée.

Chez les patients souffrant d'angine chronique stable et de dysfonction érectile, l'administration de sildénafil n'a pas modifié le moment de l'apparition de l'angine lors du test d'effort (les nitrates n'étaient pas inclus dans les antiangineux pris par les patients).

Le médicament n'a pas été influencé par la fonction fibrinolytique et la fonction vasomotrice endothéliale chez les patients atteints de maladie coronarienne. De la comparaison entre les patients coronariens (16 patients) et les volontaires sains (8 patients), e.v. du sildénafil a induit une réduction de la pression artérielle pendant la perfusion tant dans les artères coronaires (réduction moyenne de la pression artérielle de 92 à 82 mmHg) que chez les volontaires sains (réduction moyenne de la pression artérielle de 94 à 82 mmHg). Augmentation de la vasodilatation endothélium-indépendante avec le nitroprusside de sodium, mais pas de la réponse du flux sanguin à l'acétylcholine ou au vérapamil chez les volontaires coronaires et sains, ni de l'augmentation dose-dépendante induite par la substance P dans les concentrations plasmatiques de l'antigène tPA al., 2006).

La dysfonction érectile (jusqu'à 75%) est également souvent observée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. un traitement au sildénafil (60 mg) pendant 12 semaines était associé à une amélioration des érections (74% vs 18%, respectivement avec le sildénafil et le placebo) et une amélioration des rapports sexuels (68% vs 16%). Le taux de réussite des actes sexuels était de 53% contre 20% dans le groupe placebo. Environ 60% des patients traités par le médicament ont présenté des effets secondaires (vs 20% avec le placebo), dont les plus fréquents étaient les céphalées transitoires, les bouffées vasomotrices, les infections respiratoires et l'asthénie (Katz et al., 2005).

Dans le cas de la sclérose en plaques, le sildénafil a été efficace pour améliorer la dysfonction érectile contre un profil de tolérabilité acceptable. Dans l'étude clinique, qui a inclus 217 patients, l'efficacité thérapeutique du sildénafil 25-100 mg a été évaluée en utilisant le questionnaire IIEF (International Index of Eractile Function). Après 12 semaines, 89% des patients ont rapporté une amélioration de l'érection et 43% une augmentation significative du score de qualité de vie, comparé à 13% dans le groupe placebo (Fowler et al., 2005).

Hypertension artérielle pulmonaire

L'hypertension artérielle pulmonaire consiste en une augmentation de la pression artérielle dans la circulation pulmonaire; la cause peut être due à une sclérose diffuse des vaisseaux pulmonaires, à des embolisations pulmonaires répétées, à un shunt entre le cercle bronchique haute pression et la circulation pulmonaire. L'augmentation de la pression sanguine dans la circulation pulmonaire soumet le cœur droit à une plus grande charge de travail qui peut évoluer vers un cœur pulmonaire chronique.

Le traitement standard implique l'administration d'un anticoagulant (warfarine) et d'un diurétique (furosémide) pour contrôler la rétention d'eau induite par l'insuffisance cardiaque droite; un antagoniste du calcium (amlodipine) peut également être ajouté au traitement chez les patients sensibles aux vasodilatateurs. Chez les patients non-vasoréactifs, l'antagoniste du calcium peut provoquer une mort subite (Runo, Loyd, 2003, Humbert et al., 2004).

L'utilisation du sildénafil dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire trouve sa justification dans l'inhibition induite par le PDE5 présent dans les vaisseaux pulmonaires, une inhibition qui maintient des taux élevés de GMPc, favorise l'action vasodilatatrice de l'oxyde nitrique (Humbert, Simonneau, 2004 ). Le sildénafil a montré une activité antiproliférative vis-à-vis des cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire (Tantini et al., 2005).

Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle, le sildénafil a été efficace pour augmenter la distance, marcher à pied, dans un délai fixé de 6 minutes (critère principal): + 45 mètres à la dose de 20 mg t.i.d. (+ 13%), + 46 mètres à la dose de 40 mg t.i.d. (+ 13,3%) et + 50 mètres à la dose de 80 mg t.i.d (+ 14,7%). L'amélioration de la distance de marche a été observée après 4 semaines de thérapie et a été maintenue jusqu'à la huitième et douzième semaine. Avec les trois doses de sildénafil, la pression artérielle pulmonaire moyenne a été réduite, sans différence significative entre les trois doses; la réduction de la résistance vasculaire pulmonaire était de -122 dyne.sec / cm2 (sildénafil 20 mg t.i.d.); le pourcentage de réduction de la résistance vasculaire pulmonaire après 12 semaines de traitement était de 11,2% alors que celui de la résistance vasculaire systémique était de 7,2% (Galie et al., 2005).

Les patients traités avec le sildénafil avaient un âge moyen de 49 ans (18-81 ans), étaient masculins à 25% et avaient montré, au départ, une distance parcourue en 6 minutes entre 100 et 450 mètres. Chez 63% des patients, une hypertension artérielle pulmonaire primitive a été diagnostiquée, une hypertension artérielle pulmonaire à 30% avec une maladie du tissu conjonctif et une hypertension artérielle pulmonaire à 7% après une chirurgie réparatrice de malformations cardiaques congénitales. 39% des patients étaient dans la classe fonctionnelle II, 58% dans la classe fonctionnelle III, 0,4% dans la classe fonctionnelle I et 3% dans la classe fonctionnelle IV.

Les patients présentant une fraction d'éjection gauche <45% ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche <0,2%, des patients recevant de la prostacycline, des analogues de ce dernier médicament ou des antagonistes de l'endothéline ont été exclus de l'étude.

Dans une autre étude, le sildénafil (dose unique de 75 mg) a été comparé à l'oxyde nitrique inhalé et au sildénafil et à l'oxyde nitrique inhalé. Les patients (13 dont 9 femmes) avaient un âge moyen de 42/46 ans, presque tous atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe III ou IV (hypertension artérielle pulmonaire primitive, hypertension artérielle pulmonaire, hypertension pulmonaire secondaire). La réduction de la résistance vasculaire pulmonaire était similaire pour le sildénafil et l'oxyde nitrique inhalé (-27 ± 3% vs -19,5%), plus élevée pour le sildénafil et l'oxyde nitrique par inhalation que celle-ci (-35 ± 5% vs -19? 5%). L'index cardiaque a augmenté seulement dans le groupe de patients traités avec le sildénafil, seul ou en combinaison (17-5% et 17-4%); la pression de calage diminuait avec le sildénafil (-9? 7%), alors qu'elle augmentait avec l'oxyde nitrique inhalé (+15? 6%) (Michelakis et al., 2002).

En association avec l'iloprost, chez les patients déjà traités à long terme avec ce dernier médicament inhalé et dont la détérioration progressive rendait le traitement conventionnel inefficace ou inefficace, le sildénafil était efficace pour améliorer la capacité d'effort et l'hémodynamique pulmonaire. Les bénéfices obtenus avec le sildénafil, l'amélioration du «test de marche» de 6 minutes et la réduction de la résistance vasculaire pulmonaire, survenus après 3 mois de traitement, ont été maintenus jusqu'à 12 mois (Ghofrani et al., 2003).

Chez les patients traités par l'époprostanol ou les antagonistes du calcium ou le bosentan pour l'hypertension artérielle pulmonaire, l'ajout de sildénafil (25-100 mg) au traitement déjà en cours a entraîné une amélioration du débit cardiaque et de la pression artérielle pulmonaire. Après 3 mois, le «test de marche» de 6 minutes et l'analyse de l'état fonctionnel n'ont montré aucune amélioration significative (Bhatia et al., 2003).

Dans une étude comparant le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire subissant un cathétérisme cardiaque droit, seul le sildénafil était efficace pour améliorer l'oxygénation artérielle (Ghofrani et al., 2004).

L'efficacité du sildénafil chez les enfants a été évaluée dans une étude clinique qui a recruté 234 enfants (âgés de 1 à 17 ans) traités par des doses faibles, moyennes et élevées de sildénafil trois fois par jour (étude clinique STARTS-1). La dose a été définie en fonction du poids. Dans le groupe d'enfants pesant entre 8 et 20 kg, les enfants ont reçu 30 mg / jour de sildénafil (dose moyenne) ou 60 mg / jour (dose élevée). Dans le groupe de 20 à 45 kg, les doses de sildénafil administrées étaient de 30 mg / jour (faible dose), de 60 mg / jour (dose moyenne) ou de 120 mg / jour (dose élevée). Dans le groupe ayant un poids corporel supérieur à 45 kg, les doses de sildénafil étaient respectivement de 30 mg / jour, de 120 mg / jour et de 240 mg / jour.

Les enfants inscrits n'avaient jamais reçu de traitement spécifique pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Le principal résultat clinique de l'étude était de vérifier l'amélioration de la capacité à exercer après un traitement au sildénafil (le paramètre mesuré était le pic de consommation d'oxygène, PVO2). Les résultats cliniques secondaires incluaient la tendance des paramètres hémodynamiques, la symptomatologie, les changements possibles dans la classe fonctionnelle de l'OMS, les changements dans le traitement de base et la qualité de vie. A la fin de l'étude, la variation de PVO2 par rapport à la valeur initiale était comparable dans tous les groupes traités avec le sildénafil (17,37-18,03 ml / kg / min), légèrement plus faible que le groupe placebo (20,02 ml / kg / min). le pourcentage de variation de PVO2 pour les trois doses de sildénafil combinées au placebo (résultat clinique principal) n'a pas atteint la signification statistique (Variation en pourcentage: 7,7 ± 4,0%, p = 0,056). La PVO2, la classe fonctionnelle de l'OMS et les paramètres hémodynamiques se sont améliorés avec des doses de sildénafil moyennes et élevées, et non avec la dose la plus faible (Barst et al., 2012).

Les patients participant à l'essai clinique STARTS-1 ont été inclus dans un deuxième essai clinique à long terme. Les enfants recevant le sildénafil ont continué à recevoir le médicament à la même dose, tandis que les patients du groupe placebo ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement du sildénafil. L'étude d'extension comprenait une première phase en aveugle et une deuxième phase ouverte. En août 2011, tous les enfants ont reçu au moins 3 ans de traitement à partir de STARTS-1 comme base de référence. Les décès étaient de 37 (1 dans la première année de traitement), dont la plupart (28) chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique / héréditaire, avec une classe fonctionnelle III ou IV au départ et avec des paramètres hémodynamiques initiaux moins favorables. Les estimations des taux de survie à trois ans étaient de 94%, 93% et 88% pour les trois groupes de doses, respectivement faible, moyen et élevé; le pourcentage de patients vivants à trois ans était de 87%, 89% et 80%. Le rapport de risque entre la dose élevée et faible de sildénafil était de 3,95 et entre 1,92 et 1,92. Bien que la cause de l'incidence de mortalité la plus élevée n'ait pas été identifiée, sur la base de ces données cliniques, les agences de réglementation ne doivent pas dépasser les doses recommandées de 30 mg / jour et 60 mg / jour chez les enfants respectivement poids 20 kg. (Barst et al., 2014, Agence italienne des médicaments - AIFA, 2011).

Troubles de l'excitation sexuelle chez les femmes préménopausées

Les données bibliographiques sur l'utilisation du sildénafil dans le traitement de la dysfonction sexuelle chez la femme indiquent des avantages cliniques mineurs liés à l'augmentation du débit sanguin au niveau génital (Shields, Hrometz, 2006). Dans une étude dans laquelle le sildénafil (25 et 50 mg) a été administré à des femmes présentant des troubles de l'éveil préménopausiques, des améliorations de l'excitation sexuelle et de l'orgasme ont été observées par rapport aux femmes traitées par placebo. Dans l'étude, aucune différence n'a été observée entre les deux différents dosages de médicaments utilisés (Caruso et al., 2001).

Chez les femmes présentant des troubles de l'excitation sexuelle, subissant une hystérectomie ou une hormonothérapie post-ménopausique et hormonale, l'administration de sildénafil jusqu'à 100 mg pendant 12 semaines semble améliorer la satisfaction sexuelle, l'excitation, la réalisation de l'orgasme et la lubrification vaginale.

Traitement du phénomène de Raynaud résistant aux vasodilatateurs

Chez les patients présentant un phénomène de Raynaud résistant aux vasodilatateurs, le sildénafil (100 mg / jour réfracté en 2 administrations pendant 4 semaines) a été efficace pour augmenter le débit sanguin dans les capillaires, avec une augmentation des vélocités capillaires moyennes de tous les quadruple patients (0,53 vs 0,13 mm / sec, respectivement avec le sildénafil et le placebo). En outre, dans le groupe sildénafil, la fréquence moyenne des attaques raynaud (35 vs 52), une durée d'attaque unique plus courte (581 vs 1046 minutes) et un score moyen au score de Raynaud, une échelle d'évaluation symptomatique significativement plus faible, ont diminué. (2,2 vs 3 points) (Fries et al., 2005).

Pharmacocinétique - Quel est le profil pharmacocinétique du sildénafil?

Après administration orale, le sildénafil est rapidement absorbé par voie orale et métabolisé dans le foie. Après une administration répétée 3 fois par jour, le pic plasmatique et l'ASC augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle de 20 à 40 mg; ils augmentent plus que prévu selon un rapport de proportionnalité pour la dose de 80 mg 3 fois par jour.

Biodisponibilité: environ 40%.

La biodisponibilité augmente dans l'hypertension artérielle pulmonaire: chez les patients traités par 80 mg trois fois par jour, la biodisponibilité du sildénafil était supérieure de 43% à la dose la plus faible. Chez les patients atteints de cette maladie, l'administration de sildénafil entre 20 et 80 mg trois fois par jour était associée à des concentrations plasmatiques supérieures à 20-50% par rapport à celles mesurées chez des volontaires sains. De plus, une augmentation égale au double de la concentration minimale a également été mise en évidence. Il est donc probable que chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, la clairance du sildénafil soit plus faible et / ou sa biodisponibilité orale supérieure à celle des volontaires sains.

Temps de pointe du plasma: environ 60 minutes (30-120 minutes) à jeun.

Concentration plasmatique: 113 ng / ml (20 mg trois fois par jour); 440 ng / ml (dose unique de 100 mg).

La présence de nourriture dans l'estomac (surtout dans le cas des aliments gras) ralentit le pic plasmatique d'environ une heure et réduit la concentration maximale du médicament (environ 29%), mais ne modifie pas sensiblement la quantité de médicament absorbée ( ASC diminuée de 11%) (Muirhead et al., 1996).

Vd: 105 L.

Lien séroprotéique (sildénafil et métabolite N-déméthylé): 96%, indépendamment de la concentration du médicament.

Le sildénafil est largement distribué dans tous les tissus et liquides corporels. La concentration de sildénafil (dose unique de 100 mg) dans l'éjaculat, obtenue 90 minutes après l'administration du médicament, était inférieure à 0,0002% (moyenne de 118 ng) de la dose.

Le sildénafil est largement métabolisé dans le foie par les enzymes du cytochrome P450, le CYP3A4 (enzyme majeure du métabolisme) et le CYP2C9.

La N-déméthylation du médicament conduit à la formation de son métabolite actif qui a une activité pharmacologique similaire à celle du sildénafil et, in vitro, une efficacité vis-à-vis de la PDE5 égale à 50% de celle de l'ingrédient actif. La concentration plasmatique du dérivé N-déméthylate est de 40% de celle du sildénafil; le métabolite est en outre catabolisé avec une demi-vie d'environ 4 heures. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, la concentration du métabolite N-déméthylé est d'environ 72% de celle du sildénafil administré 20 mg 3 fois par jour et entraîne une contribution de 36% des effets pharmacologiques du sildénafil.

Liquidation (sildénafil): 41 L / h.

Demi-vie (sildénafil): 3-5 heures.

Le sildénafil est principalement éliminé sous forme de métabolites avec des fèces (80%), de l'urine (13%) et du sperme (0,001%).

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